DOENÇA DE WILSON
Medicamentos: Penicilamina, Trientina, Acetato de Zinco
1. Introdução
A doença de Wilson (DW) é uma doença genética que produz um defeito no metabolismo no cobre1. Foi descrita pela primeira vez por Kinnear Wilson2 em 1912. Caracteriza-se por ter uma herança autossômica recessiva, sendo que o gene envolvido é o ATP7B, situado no braço longo do cromossoma 13. Aproximadamente 1 em 30.000 indivíduos são homozigotos para essa doença, sendo que os heterozigotos não desenvolvem a doença e não precisam ser tratados. O gene ATP7B está contido em uma área do DNA de aproximadamente 80 kb, contém 22 exons transcritos em um RNA mensageiro de aproximadamente 7,8 kb que tem alta expressão no fígado. Existem diversos tipos de mutações nesse gene que podem causar a DW1.
A absorção de cobre proveniente da dieta excede as quantidades diárias necessárias. Sua excreção pelos hepatócitos na bile é essencial para a manutenção da homeostase deste metal3. Aparentemente o produto do gen ATP7B está presente no aparato de Golgi e é essencial para o transporte do cobre através das membranas das organelas intracelulares. A ausência ou função diminuída do ATP7B diminui a excreção hepática de cobre e causa o acúmulo deste metal na DW1.
A ceruloplasmina é uma glicoproteína sintetizada no fígado e que contém 6 átomos
de cobre por molécula. O defeito no transporte intra-celular de cobre leva a uma diminuição na incorporação de cobre na ceruloplasmina. Acredita-se que a ausência de cobre na ceruloplasmina deixe a molécula menos estável, sendo o motivo pelo qual o nível circulante de ceruloplasmina nos pacientes com doença de Wilson está diminuí do1.
Quando a capacidade de acúmulo de cobre no fígado é excedida ou quando há dano
hepatocelular, há a liberação de cobre na circulação e o nível de cobre sérico não ligado à ceruloplasmina torna-se elevado. Este cobre circulante deposita-se em tecidos extra-hepáticos, sendo que um dos principais locais para a sua deposição é o cérebro, causando dano neuronal e sendo a responsável pelas manifestações neurológicas e psiquiátricas da DW1.
As manifestações clínicas da DW devem-se, principalmente, ao acometimento hepático e do sistema nervoso central1, sendo extremamente variáveis3. Sem tratamento a doença evolui para insuficiência hepática, doença neuropsiquiátrica, falência hepática e morte. As manifestações hepáticas da doença de Wilson podem variar de um quadro assintomático até casos com cirrose descompensada. Alguns casos podem se apresentar como hepatite fulminante3. As manifestações clínicas do sistema nervoso central podem, em alguns casos, ser a forma de apresentação da doença. Os sinais e sintomas mais freqüentes são anormalidades motoras similares às da doença de Parkinson, incluindo distonia,hipertonia, rigidez, tremores e disartria. Em até 20% dos casos os pacientes podem ter sintomas exclusivamente psiquiátricos, sendo estes muito variáveis e incluindo depressão, fobias, comportamento compulsivo, agressivo ou anti-social3. A doença de Wilson também pode causar dano renal (nefrocalcinose,
hematúria,aminoacidúria), hemólise, hipoparatireoidismo, artrite, artralgias, osteoartrose, cardomiopatia e arritmias.
A doença de Wilson deve ser especialmente considerada em pacientes jovens com sintomas extra-piramidais, em pacientes com doença psiquiátrica atípica,naqueles com hemólise inexplicada ou manifestações de doença hepática sem outra causa aparente1. O diagnóstico é feito pela soma dos achados clínicos e laboratoriais. São indicativos da doença, além dos sinais e sintomas expostos acima, a presença de anéis de Kayser-Fleisher na córnea, ceruloplasmina sérica baixa, concentração hepática de cobre elevada e excreção urinária de cobre elevada1,4.
As opções para o tratamento são farmacológicas e o transplante hepático. Também se deve seguir dieta com baixa quantidade de cobre, principalmente nas fases iniciais da doença. Os alimentos com quantidade mais elevada de cobre são os frutos do mar, chocolate, amêndoas, café, feijão, fígado, cogumelos e soja3.Contudo, a dieta isoladamente nunca é suficiente para o tratamento.
O transplante deve ser reservado para pacientes com doença hepática terminal ou
fulminante1,3.
O tratamento farmacológico é baseado em quelantes e sais de zinco5. Os quelantes são a penicilamina6, a trientina7,8 e o tetratiomolibdato. Agem removendo e detoxificando o cobre intra e extracelular, sendo que a maior experiência de uso é com a penicilamina.
O tetratiomolibdato ainda não foi incorporado na prática clínica.
Os sais de zinco agem diminuindo a absorção intestinal de cobre9.
Normalmente o tratamento é iniciado com os quelantes. que são usados, associados ou não aos sais de zinco, na remoção do excesso de cobre depositado. Alguns autores recomendam que, após a remoção pelos quelantes do excesso de cobre depositado, os sais de zinco poderiam ser utilizados em monoterapia para prevenir o re-acúmulo de cobre1. Contudo essa conduta não é uniforme, pois existem relatos na literatura de casos de piora neurológica e também de descompensação hepática progressiva refratária à reinstituição do tratamento causadas pela interrupção dos quelantes.
2. Classificação CID 10
E83.0 – Distúrbios do Metabolismo do Cobre.
3. Critérios de Inclusão no Protocolo de Tratamento
Serão incluídos no Protocolo de Tratamento pacientes enquadrados em um dos seguintes casos:
a) presença de pelo menos 2 dos seguintes critérios: (1) Presença de anéis de Kayser-Fleischer em exame de lâmpada de fenda realizado por oftalmologista; (2)concentração sérica de ceruloplasmina reduzida; (3) cobre sérico livre acima de 25 mg/dL(calculado da seguinte forma: cobre sérico total - (ceruloplasmina em
mg/dL x 3,15));
b) cobre urinário basal de 24 h acima de 100 mg associado a ceruloplasmina reduzida;
c) concentração hepática de cobre acima de 250 mg por grama de tecido hepático seco.
4. Critérios de Exclusão do Protocolo de Tratamento
Não deverão ser incluídos no presente Protocolo de Tratamento aqueles pacientes
que:
a) tiverem contra-indicação ao uso das medicações propostas nesse Protocolo;
b) não concordarem com os termos do Consentimento Informado.
5. Situações Especiais
5.1. Pacientes gestantes
A penicilamina foi teratogênica em ratas quando usada em doses seis vezes superiores às maiores doses recomendadas para uso humano, enquanto a trientina foi teratogênica em ratas com doses similares às usadas em humanos. O uso de quelantes em mulheres gestantes deve contemplar a relação risco-benefício, pois a parada do tratamento durante a gestação pode ter feitos deletérios na saúde materna10.
Caso se opte pelo seu uso, as doses não devem ultrapassar 1g por dia, sugerindo-se não ultrapassar a dose de 500 mg/dia durante o segundo e os dois primeiros meses do terceiro trimestre1. Deve-se utilizar 250 mg por dia nas últimas seis semanas de gestação, sendo que nos casos em que o parto foi cesáreo deve-se manter esta dose até a cicatrização da ferida operatória estar completa1. Mulheres em uso de penicilamina não devem amamentar10. Não se sabe se a trientina é excretada no leite materno, recomendando-se cautela na administração deste medicamento para mulheres durante a amamentação
Por causa dos efeitos teratogênicos dos quelantes, alguns autores11 têm sugerido uso de zinco durante a gestação, sendo que outros sugerem a manutenção dos quelantes nas doses preconizadas acima pelo risco do desencadeamento de anemia hemolítica ou de insuficiência hepática aguda com a interrupção do tratamento12.
6. Tratamento
6.1. Fármacos
6.1.1. Primeira linha
A penicilamina é considerado o quelante de primeira escolha para a doença de Wilson1,3,10.
Até 30% dos pacientes desenvolvem efeito adverso sério com o uso dessa medicação, o que requer a sua substituição por um quelante alternativo. As manifestações neurológicas de alguns pacientes podem piorar após o início da penicilamina devido à realocação dos depósitos de cobre, podendo haver recuperação dessa piora inicial com o uso continuado3,13.
6.1.2. Segunda linha
A trientina é considerada o agente de escolha para ser usado por pacientes que não toleraram o uso de penicilamina3,10. Essa medicação parece ter um efeito quelante menor do que a penicilamina, mas tem um menor número de efeitos adversos3. Seu uso continuado pode causar anemia ferropriva, pelo efeito quelante sobre o ferro da dieta.
6.1.3. Terceira linha
O acetato de zinco tem sido utilizado como terapia de manutenção para evitar o re-acúmulo de cobre em pacientes que já responderam à penicilamina ou para potencializar os quelantes em casos em que não está havendo uma adequada resposta ao tratamento, principalmente em casos neuropsiquiátricos. Também pode ser uma opção para pacientes intolerantes tanto à penicilamina quanto à trientina ou em pacientes diagnosticados por rastreamento e que nunca tiveram sinais e sintomas da doença.
Observação: não existe apresentação comercial disponível do medicamento acetato de zinco.
O mediacamento pode ser produzido em farmácias de manipulação.
6.2. Esquemas de Administração
6.2.1. Penicilamina
Inicia-se com 250 mg/dia, aumentando-se a dose
em 250mg/dia semanalmente10 até se atingir
1000 a 1500 mg/dia divididas em 3 a 4 doses diárias3
A penicilamina deve ser sempre administrada em jejum
(uma hora antes ou duas horas depois das refeições).
A dose pediátrica é de 20 mg/kg/dia igualmente fracionadas.
Recomenda-se a utilização simultânea de piridoxina
25 mg por dia a fim de evitar a deficiência dessa vitamina.
6.2.2. Trientina
Inicia-se com 500-750 mg por dia para crianças
e 750-1000 mg para adultos divididos em 3 a 4 doses diárias
(250mg de 6 em 6 h ou de 8 em 8 h)1.
O medicamento deve ser sempre tomado em jejum (uma hora antes ou duas horas depois das refeições), sendo que a cápsula não pode ser partida, aberta ou mastigada, devendo ser tomada inteira.
As doses máximas permitidas são de 1500 mg por dia para crianças e de 2000 mg por dia para adultos10. A medicação deve sempre ser mantida sobre refrigeração.
6.2.3. Acetato de zinco
Iniciar com 50mg de zinco elementar de 8 em 8 h. Preferencialmente deve ser usado pelo menos uma hora antes ou uma hora depois das refeições, o que pode em alguns casos ocasionar sintomas dispépticos. Nesses casos pode-se sugerir que a dose de zinco seja tomada junto às refeições, mas devendo-se titular a necessidade de aumento de dose através da medida do cobre sérico livre3.
6.3. Tempo de Tratamento e Critérios de Interrupção do Tratamento
O tratamento da doença de Wilson deve ser contínuo e ininterrupto. O principal fator do qual dependerá o sucesso do tratamento é a adesão adequada do paciente ao esquema farmacológico proposto1. Alguns pacientes desenvolvem uma reação febril, com rash cutâneo e proteinúria, nos primeiros 7 a 10 dias de tratamento com penicilamina, sendo indicada a interrupção do tratamento. Embora seja possível a retomada do tratamento com penicilamina, usando-se doses menores associadas a corticóide, a troca para trientina parece ser mais segura3. Ao longo do tratamento com penicilamina também podem ocorrer proteinúria, leucopenia, trombocitopenia, anemia aplásica, síndrome nefrótica, síndrome de Goodpasture, síndrome miastênica, desenvolvimento de síndrome semelhante ao Lúpus Eritematoso Sistêmico, reações alérgicas com febre, artralgias e linfadenopatia generalizada. Em todas essas situações a penicilamina deve ser substituída por uma das medicações alternativas propostas3.
Os pacientes que após o início de quelantes estiverem com um cobre urinário de 24 h abaixo de 500 mg/dL associado a um cobre livre sérico abaixo de 10 mg/dL, podem ter a dose de quelante reduzida ou substituída por doses de manutenção de acetato de zinco, sendo mantida a monitorização com cobre sérico livre para certificação da adesão à prescrição da medicação e da dieta. Com a interrupção dos quelantes, pode haver casos de piora neurológica e também de descompensação hepática progressiva refratária à reinstituição do tratamento.
7. MonitorizaçãoO benefício do tratamento pode ser monitorado através da melhora dos sinais esintomas clínicos e através da adequada excreção de cobre urinário e redução nocobre sérico livre (não ligado à ceruloplasmina)1.
A dosagem do cobre urinário de 24 horas dever ser avaliada ao final do primeiromês, sendo que se espera encontrar valores superiores a 2000 µg por dia para seconsiderar uma excreção urinária de cobre adequada. Este valor começa a diminuirem aproximadamente 3 meses de uso da medicação, após os quais a medida do cobre sérico livre passa a ser a principal medida da adesão ao tratamento. Espera-seque, com o uso adequado da medicação, o cobre sérico livre fique abaixo de 10mg/dL10. Após o correto ajuste da dose, a monitorização através do cobre séricolivre deve ser feita a cada 6 a 12 meses.
Não há indicação de repetição de biópsia hepática para monitorização dotratamento1.
Devido aos potenciais efeitos adversos hematológicos e renais sérios envolvendoo uso de penicilamina, recomenda-se exame qualitativo de urina e hemogramacompleto com plaquetas a cada duas semanas nos primeiros seis meses detratamento e após mensalmente10. Testes de função hepática devem ser realizadosa cada seis meses enquanto o paciente estiver em uso do medicamento.
8. Benefícios Esperados com o Tratamento
Os benefícios esperados com o tratamento da doença de Wilson são aumento daexpectativa de vida e diminuição da sintomatologia com melhora na qualidade devida.
9. Consentimento Informado
É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dospotenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentospreconizados nesse protocolo, o que deverá ser formalizado por meio daassinatura de Termo de Consentimento Informado, de acordo com o modelo constante deste Protocolo.
10. Referências Bibliográficas
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10. PDR – Physician´s Desk Reference. 55ª ed. Montvale, NJ: Medical Economics
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12. Sternlieb I. Wilson´s disease and pregnancy [editorial]. Hepatology
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