Portaria nº 844 de 06 de Novembro de 2002.

O Secretário de Assistência à Saúde, no uso de suas atribuições legais,

Considerando a necessidade de estabelecer Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Doença de Wilson, que contenha critérios de diagnóstico e tratamento, observando ética e tecnicamente a prescrição médica, racionalize a dispensação dos medicamentos preconizados para o tratamento da doença, regulamente suas indicações e seus esquemas terapêuticos e estabeleça mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz;

Considerando a Consulta Pública a que foi submetido o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas – Doença de Wilsom, por meio da Consulta Pública GM/MS 01, de 23 de julho de 2002 – Anexo IV, que promoveu sua ampla discussão e possibilitou a participação efetiva da comunidade técnico científica, sociedades médicas, profissionais de saúde e gestores do Sistema Único de Saúde na sua formulação;

Considerando as sugestões apresentadas ao Departamento de Sistemas e Redes Assistenciais no processo de Consulta Pública acima referido, resolve:

Art. 1º - Aprovar o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS DOENÇA DE WILSON – Penicilamina, Trientina, Acetato de Zinco , na forma do Anexo desta Portaria.

§ 1º - Este Protocolo, que contém o conceito geral da doença, os critérios de inclusão/exclusão de pacientes no tratamento, critérios de diagnóstico, esquema terapêutico preconizado e mecanismos de acompanhamento e avaliação deste tratamento, é de caráter nacional, devendo ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos estados, do Distrito Federal e dos municípios, na regulação da dispensação dos medicamentos nele previstos.

§ 2º - As Secretarias de Saúde que já tenham definido Protocolo próprio com a mesma finalidade, deverão adequá-lo de forma a observar a totalidade dos critérios técnicos estabelecidos no Protocolo aprovado pela presente Portaria;

§ 3º - É obrigatória a observância deste Protocolo para fins de dispensação dos medicamentos nele previstos;

§ 4º - É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados para o tratamento da Doença de Wilson, o que deverá ser formalizado através da assinatura do respectivo Termo de Consentimento Informado, conforme o integrante do Protocolo.

Art. 2º - Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação, revogadas as disposições em contrário.

RENILSON REHEM DE SOUZA

Secretário

ANEXO

PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS DOENÇA DE WILSON

Medicamentos: Penicilamina, Trientina, Acetato de Zinco

1. Introdução

A doença de Wilson (DW) é uma doença genética que produz um defeito nometabolismo no cobre1. Foi descrita pela primeira vez por Kinnear Wilson2 em1912. Caracteriza-se por ter uma herança autossômica recessiva, sendo que o geneenvolvido é o ATP7B, situado no braço longo do cromossoma 13. Aproximadamente 1em 30.000 indivíduos são homozigotos para essa doença, sendo que osheterozigotos não desenvolvem a doença e não precisam ser tratados. O geneATP7B está contido em uma área do DNA de aproximadamente 80 kb, contém 22 exonstranscritos em um RNA mensageiro de aproximadamente 7,8 kb que tem altaexpressão no fígado. Existem diversos tipos de mutações nesse gene que podem causar a DW1.

A absorção de cobre proveniente da dieta excede as quantidades diáriasnecessárias. Sua excreção pelos hepatócitos na bile é essencial para amanutenção da homeostase deste metal3. Aparentemente o produto do gen ATP7Bestá presente no aparato de Golgi e é essencial para o transporte do cobreatravés das membranas das organelas intracelulares. A ausência ou funçãodiminuída do ATP7B diminui a excreção hepática de cobre e causa o acúmulo destemetal na DW1.

A ceruloplasmina é uma glicoproteína sintetizada no fígado e que contém 6 átomosde cobre por molécula. O defeito no transporte intra-celular de cobre leva a uma diminuição na incorporação de cobre na ceruloplasmina. Acredita-se que aausência de cobre na ceruloplasmina deixe a molécula menos estável, sendo omotivo pelo qual o nível circulante de ceruloplasmina nos pacientes com doençade Wilson está diminuído1.

Quando a capacidade de acúmulo de cobre no fígado é excedida ou quando há danohepatocelular, há a liberação de cobre na circulação e o nível de cobre sériconão ligado à ceruloplasmina torna-se elevado. Este cobre circulante deposita-seem tecidos extra-hepáticos, sendo que um dos principais locais para a suadeposição é o cérebro, causando dano neuronal e sendo a responsável pelasmanifestações neurológicas e psiquiátricas da DW1.

As manifestações clínicas da DW devem-se, principalmente, ao acometimentohepático e do sistema nervoso central1, sendo extremamente variáveis3. Semtratamento a doença evolui para insuficiência hepática, doençaneuropsiquiátrica, falência hepática e morte. As manifestações hepáticas dadoença de Wilson podem variar de um quadro assintomático até casos com cirrosedescompensada. Alguns casos podem se apresentar como hepatite fulminante3. Asmanifestações clínicas do sistema nervoso central podem, em alguns casos, ser aforma de apresentação da doença. Os sinais e sintomas mais freqüentes sãoanormalidades motoras similares às da doença de Parkinson, incluindo distonia,hipertonia, rigidez, tremores e disartria. Em até 20% dos casos os pacientespodem ter sintomas exclusivamente psiquiátricos, sendo estes muito variáveis eincluindo depressão, fobias, comportamento compulsivo, agressivo ouanti-social3. A doença de Wilson também pode causar dano rena(nefrocalcinose,hematúria,aminoacidúria), hemólise, hipoparatireoidismo, artrite, artralgias,osteoartrose, cardomiopatia e arritmias.

A doença de Wilson deve ser especialmente considerada em pacientes jovens com
sintomas extra-piramidais, em pacientes com doença psiquiátrica atípica,naqueles com hemólise inexplicada ou manifestações de doença hepática sem outra causa aparente1. O diagnóstico é feito pela soma dos achados clínicos e laboratoriais. São indicativos da doença, além dos sinais e sintomas expostos acima, a presença de anéis de Kayser-Fleisher na córnea, ceruloplasmina sérica baixa, concentração hepática de cobre elevada e excreção urinária de cobre elevada1,4.

As opções para o tratamento são farmacológicas e o transplante hepático. Também
se deve seguir dieta com baixa quantidade de cobre, principalmente nas fases iniciais da doença. Os alimentos com quantidade mais elevada de cobre são os frutos do mar, chocolate, amêndoas, café, feijão, fígado, cogumelos e soja3.Contudo, a dieta isoladamente nunca é suficiente para o tratamento.

O transplante deve ser reservado para pacientes com doença hepática terminal ou
fulminante1,3.

O tratamento farmacológico é baseado em quelantes e sais de zinco5. Os quelantes
são a penicilamina6, a trientina7,8 e o tetratiomolibdato. Agem removendo e
detoxificando o cobre intra e extracelular, sendo que a maior experiência de uso
é com a penicilamina.

O tetratiomolibdato ainda não foi incorporado na prática clínica.

Os sais de zinco agem diminuindo a absorção intestinal de cobre9.

Normalmente o tratamento é iniciado com os quelantes. que são usados, associados
ou não aos sais de zinco, na remoção do excesso de cobre depositado. Alguns autores recomendam que, após a remoção pelos quelantes do excesso de cobre depositado, os sais de zinco poderiam ser utilizados em monoterapia para prevenir o re-acúmulo de cobre1. Contudo essa conduta não é uniforme, pois existem relatos na literatura de casos de piora neurológica e também de descompensação hepática progressiva refratária à reinstituição do tratamento causadas pela interrupção dos quelantes.

2. Classificação CID 10
E83.0 – Distúrbios do Metabolismo do Cobre.

3. Critérios de Inclusão no Protocolo de Tratamento
Serão incluídos no Protocolo de Tratamento pacientes enquadrados em um dos
seguintes casos:

a) presença de pelo menos 2 dos seguintes critérios: (1) Presença de anéis de
Kayser-Fleischer em exame de lâmpada de fenda realizado por oftalmologista; (2)
concentração sérica de ceruloplasmina reduzida; (3) cobre sérico livre acima de
25 mg/dL (calculado da seguinte forma: cobre sérico total - (ceruloplasmina em
mg/dL x 3,15));

b) cobre urinário basal de 24 h acima de 100 mg associado a ceruloplasmina
reduzida;

c) concentração hepática de cobre acima de 250 mg por grama de tecido hepático
seco.

4. Critérios de Exclusão do Protocolo de Tratamento
Não deverão ser incluídos no presente Protocolo de Tratamento aqueles pacientes
que:

a) tiverem contra-indicação ao uso das medicações propostas nesse Protocolo;

b) não concordarem com os termos do Consentimento Informado.

5. Situações Especiais

5.1. Pacientes gestantes

A penicilamina foi teratogênica em ratas quando usada em doses seis vezes
superiores às maiores doses recomendadas para uso humano, enquanto a trientina
foi teratogênica em ratas com doses similares às usadas em humanos. O uso de
quelantes em mulheres gestantes deve contemplar a relação risco-benefício, pois
a parada do tratamento durante a gestação pode ter feitos deletérios na saúde
materna10.


Caso se opte pelo seu uso, as doses não devem ultrapassar 1g por dia, sugerindo-se não ultrapassar a dose de 500 mg/dia durante o segundo e os dois
primeiros meses do terceiro trimestre1. Deve-se utilizar 250 mg por dia nas
últimas seis semanas de gestação, sendo que nos casos em que o parto foi cesáreo
deve-se manter esta dose até a cicatrização da ferida operatória estar completa1.
Mulheres em uso de penicilamina não devem amamentar10. Não se sabe se
a trientina é excretada no leite materno, recomendando-se cautela na
administração deste medicamento para mulheres durante a amamentação

Por causa dos efeitos teratogênicos dos quelantes, alguns autores11 têm sugerido
o uso de zinco durante a gestação, sendo que outros sugerem a manutenção dos
quelantes nas doses preconizadas acima pelo risco do desencadeamento de anemia
hemolítica ou de insuficiência hepática aguda com a interrupção do tratamento12.

6. Tratamento
6.1. Fármacos

6.1.1. Primeira linha
A penicilamina é considerado o quelante de primeira escolha para a doença de
Wilson1,3,10. Até 30% dos pacientes desenvolvem efeito adverso sério com o uso
dessa medicação, o que requer a sua substituição por um quelante alternativo. As
manifestações neurológicas de alguns pacientes podem piorar após o início da
penicilamina devido à realocação dos depósitos de cobre, podendo haver recuperação dessa piora inicial com o uso continuado3,13.

6.1.2. Segunda linha
A trientina é considerada o agente de escolha para ser usado por pacientes que
não toleraram o uso de penicilamina3,10. Essa medicação parece ter um efeito
quelante menor do que a penicilamina, mas tem um menor número de efeitos adversos3. Seu uso continuado pode causar anemia ferropriva, pelo efeito quelante sobre o ferro da dieta.

6.1.3. Terceira linha
O acetato de zinco tem sido utilizado como terapia de manutenção para evitar o
re-acúmulo de cobre em pacientes que já responderam à penicilamina ou para
potencializar os quelantes em casos em que não está havendo uma adequada
resposta ao tratamento, principalmente em casos neuropsiquiátricos. Também pode
ser uma opção para pacientes intolerantes tanto à penicilamina quanto à
trientina ou em pacientes diagnosticados por rastreamento e que nunca tiveram
sinais e sintomas da doença.

Observação: não existe apresentação comercial disponível do medicamento acetato
de zinco. O mediacamento pode ser produzido em farmácias de manipulação.

6.2. Esquemas de Administração
6.2.1. Penicilamina
Inicia-se com 250 mg/dia, aumentando-se a dose em 250mg/dia semanalmente10 até
se atingir 1000 a 1500 mg/dia divididas em 3 a 4 doses diárias3

A penicilamina deve ser sempre administrada em jejum (uma hora antes ou duas
horas depois das refeições).

A dose pediátrica é de 20 mg/kg/dia igualmente fracionadas.

Recomenda-se a utilização simultânea de piridoxina 25 mg por dia a fim de evitar
a deficiência dessa vitamina.

6.2.2. Trientina

Inicia-se com 500-750 mg por dia para crianças e 750-1000 mg para adultos divididos em 3 a 4 doses diárias (250mg de 6 em 6 h ou de 8 em 8 h)1.

O medicamento deve ser sempre tomado em jejum (uma hora antes ou duas horas depois das refeições), sendo que a cápsula não pode ser partida, aberta ou mastigada, devendo ser tomada inteira.

As doses máximas permitidas são de 1500 mg por dia para crianças e de 2000 mg
por dia para adultos10. A medicação deve sempre ser mantida sobre refrigeração.

6.2.3. Acetato de zinco

Iniciar com 50mg de zinco elementar de 8 em 8 h. Preferencialmente deve ser usado pelo menos uma hora antes ou uma hora depois das refeições, o que pode em alguns casos ocasionar sintomas dispépticos. Nesses casos pode-se sugerir que a dose de zinco seja tomada junto às refeições, mas devendo-se titular a necessidade de aumento de dose através da medida do cobre sérico livre3.

6.3. Tempo de Tratamento e Critérios de Interrupção do Tratamento

O tratamento da doença de Wilson deve ser contínuo e ininterrupto. O principal
fator do qual dependerá o sucesso do tratamento é a adesão adequada do paciente
ao esquema farmacológico proposto1. Alguns pacientes desenvolvem uma reação febril, com rash cutâneo e proteinúria, nos primeiros 7 a 10 dias de tratamento com penicilamina, sendo indicada a interrupção do tratamento. Embora seja possível a retomada do tratamento com penicilamina, usando-se doses menores associadas a corticóide, a troca para trientina parece ser mais segura3. Ao longo do tratamento com penicilamina também podem ocorrer proteinúria, leucopenia, trombocitopenia, anemia aplásica, síndrome nefrótica, síndrome de Goodpasture, síndrome miastênica, desenvolvimento de síndrome semelhante ao Lúpus Eritematoso Sistêmico, reações alérgicas com febre, artralgias e linfadenopatia generalizada. Em todas essas situações a penicilamina deve ser substituída por uma das medicações alternativas propostas3.

Os pacientes que após o início de quelantes estiverem com um cobre urinário de
24 h abaixo de 500 mg/dL associado a um cobre livre sérico abaixo de 10 mg/dL,
podem ter a dose de quelante reduzida ou substituída por doses de manutenção de
acetato de zinco, sendo mantida a monitorização com cobre sérico livre para
certificação da adesão à prescrição da medicação e da dieta. Com a interrupção
dos quelantes, pode haver casos de piora neurológica e também de descompensação
hepática progressiva refratária à reinstituição do tratamento.

7. Monitorização
O benefício do tratamento pode ser monitorado através da melhora dos sinais e
sintomas clínicos e através da adequada excreção de cobre urinário e redução no
cobre sérico livre (não ligado à ceruloplasmina)1.

A dosagem do cobre urinário de 24 horas dever ser avaliada ao final do primeiro
mês, sendo que se espera encontrar valores superiores a 2000 µg por dia para se
considerar uma excreção urinária de cobre adequada. Este valor começa a diminuir
em aproximadamente 3 meses de uso da medicação, após os quais a medida do cobre
sérico livre passa a ser a principal medida da adesão ao tratamento. Espera-se
que, com o uso adequado da medicação, o cobre sérico livre fique abaixo de 10
mg/dL10. Após o correto ajuste da dose, a monitorização através do cobre sérico
livre deve ser feita a cada 6 a 12 meses.

Não há indicação de repetição de biópsia hepática para monitorização do
tratamento1.

Devido aos potenciais efeitos adversos hematológicos e renais sérios envolvendo
o uso de penicilamina, recomenda-se exame qualitativo de urina e hemograma
completo com plaquetas a cada duas semanas nos primeiros seis meses de
tratamento e após mensalmente10. Testes de função hepática devem ser realizados
a cada seis meses enquanto o paciente estiver em uso do medicamento.

8. Benefícios Esperados com o Tratamento
Os benefícios esperados com o tratamento da doença de Wilson são aumento da
expectativa de vida e diminuição da sintomatologia com melhora na qualidade de
vida.

9. Consentimento Informado
É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos
potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos
preconizados nesse protocolo, o que deverá ser formalizado por meio da
assinatura de Termo de Consentimento Informado, de acordo com o modelo constante
deste Protocolo.

10. Referências Bibliográficas
DW, Roberts EA. Wilson´s Disease. In: Feldman M, Scharschmidt BF,
Sleisenger MH. Sleisenger & Fordtrans´s Gastrointestinal and Liver Disease. 6ª
ed. Philadelphia: WB Saunders Company;1998. pp.1104-1112
1. Schilsky ML, Tavill AS. Wilson´s Disease. In: Schiff ER, Sorrel MF, Maddrey
WC. 3. Cox
4. Martins Costa C, Baldwin D, Portmann B, Lolin Y, Mowat AP, Mieli-Vergani G.
Value of urinary copper excretion after penicillamine challenge in the diagnosis
of Wilson´s disease. Hepatology 1992;15:609-615.

5. Anderson LA, Hakojarvi SL, Boudreaux SK. Zinc acetate treatment in Wilson's . Ann Pharmacother 1998;32(1):78-87

6. Czlonkowska A, Gajda J, Rodo M. Effects of long-term treatment in Wilson's disease with D-penicillamine and zinc sulphate. J Neurol 1996;243(3):269-73.

7. Walshe JM. Treatment of Wilson's disease with trientine (triethylene tetramine) dihydrochloride. Lancet 1982;1(8273):643-7.


8. Dubois RS, Rodgerson DO, Hambidge KM. Treatment of Wilson's disease with
triethylene tetramine hydrochloride (Trientine). J Pediatr Gastroenterol Nutr
1990;10(1):77-81

9. Sturniolo GC, Mestriner C, Irato P, Albergoni V, Longo G, D'Inca R.
therapy increases duodenal concentrations of metallothionein and iron in
Wilson's disease patients. Am J Gastroenterol 1999;94(2):334-8.

10. PDR – Physician´s Desk Reference. 55ª ed. Montvale, NJ: Medical Economics
Co.,2001. pp1909-12.

11. Brewer GJ, Johnson VD, Dick RD et al. Treatment of Wilson´s disease with
zinc. XVII: Treatment during pregnancy. Hepatology 2000;31:364.

12. Sternlieb I. Wilson´s disease and pregnancy [editorial]. Hepatology
2000;31:531.

13. Brewer GJ, Terry CA, Aisen AM et al. Worsening of neurological symptoms in
patients with Wilson´s disease with initial penicilamina therapy. Arch Neurol
1987;44:490.